med_history

Categories:

"12 месяцев". Болезнь Вильсона-Коновалова. Часть первая

Информационно-просветительский гуманитарный проект «12 месяцев» - это цикл материалов о необычных людях – пациентах с редкими (орфанными) болезнями, о которых не написано в студенческих учебниках. Считается, что вероятность встретить на профессиональном пути редкого пациента у обычного врача ничтожно мала, поэтому в академических аудиториях им не уделяют должного внимания, что в повседневной жизни приводит к диагностическим ошибкам, упущенному времени и поломанными судьбами и жизням.

 Проект «12 месяцев» реализуют студенты и ординаторы – будущие и нынешние специалисты, активно изучающие генетические методы диагностики, их место в современной врачебной работе. Они активно учатся разбираться в самых сложных вопросах медицины, учатся находить общий язык с редкими пациентами и их родителями, учатся «человеческим» языком рассказывать о сложных вопросах медицины и работать, взаимодействуя в составе современной мультидисциплинарной команды. Пройдет несколько лет и в ходе своей профессиональной работы молодые врачи будут широко применять передовые методы лечения, включая разработанные и безопасные способы генной терапии, призванные спасти и улучшить хрупкие жизни наших пациентов. 

Материалы готовятся на кафедре патологической анатомии СЗГМУ им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург) при поддержке научно-практического журнала «Гены и Клетки», блога истории медицины  и порталов Indicator.Ru и «Нейроновости».

Каждый проект будет состоять из трех публикаций: рассказа о заболевании с видеотаймлайном его изучения, пациенткой истории и истории самого заболевания. Научные редакторы проекта — Алексей Паевский и Роман Деев.

Наш первый «герой» — болезнь Вильсона-Коновалова. Точнее, антигерой, конечно.


«Вильсонята»

Ежедневно наш организм получает с пищей не только белки, жиры, углеводы и витамины. В него поступает множество ионов металлов и других микроэлементов, необходимых для его правильного функционирования. Среди этих микронутриентов, как любят говорить врачи, важное место  занимает медь, которую мы получаем, употребляя в пищу печень и мясо, какао и бобовые, злаки, орехи.

Задумывались ли вы, что медь играет большую роль практически во всех физиологических процессах, происходящих в нашем теле? Несмотря на небольшую суточную потребность - всего 1,5–2,5 мг, медь принимает участие в обмене энергии, метаболизме железа, защищает клеточные мембраны и обеспечивает многие другие жизненно важные механизмы.  

Наш обмен меди, как и многие другие индивидуальные особенности организма генетически запрограммированы. Гены – это всего лишь инструкции для синтеза белков в рибосомах. Один ген – один белок, все достаточно просто. А уж какую функцию будет выполнять этот белок – зависит от его структуры. Участвуют особые белки и в метаболизме меди. У всех людей всасывание меди происходит в желудке и двенадцатиперстной кишке, далее медь транспортируется в печень, где интегрируется с различными белками, а часть ее выводится в связанном состоянии в кровь и далее в мочу и кал. Для того, чтобы меди  в организме было всегда ровно столько сколько нужно, он регулирует и выравнивает скорости поступления в организм меди и выведения меди  ее наружу. Ключевую роль в этом уравнении играет белок-транспортер меди с малопонятным для большинства читателей названием ATP7. Он работает исправно, если в его гене, в инструкции по его сборке нет опечаток; но у особых людей он или не работает вовсе или его функция заметно снижена. Ученые уже нашли уже более 700 таких возможных опечаток в гене АТР7. Биологи называют такие опечатки мутациями. У этих особых людей излишки меди не выводятся из организма, а накапливаются в органах.  Но много – не всегда значит хорошо, избыток металла не дает пациентам с неработающим белком ATP7 повышенную крепкость и надежность, а напротив повреждает клеточные структуры. Прежде всего от избытка меди страдает головной мозг и печень. 

Такую болезнь, вызванную накоплением меди в организме из-за мутации белка ATP7 и называют болезнью Вильсона[1], или в нашей стране – болезнью Вильсона-Коновалова[2] (еще реже можно найти тройное название Вильсона-Вестфаля-Коновалова). Сами пациенты называют себя вильсонятами.

Болезнь умеет маскироваться: она может начаться как диспепсия или нарушение двигательной функции и речи. И даже самый запоминающийся ее признак – медное кольцо вокруг роговицы можно обнаружить только у половины больных


Первые симптомы болезни Вильсона-Коновалова обычно появляются на втором или третьем десятке лет жизни, но обычно точная диагностика этого заболевания представляет собой большую проблему. Хотя исследование показателей обмена меди в крови является информативным, достоверно подтвердить патологию можно только при помощи генетического исследования. 

В теле не остается ни одного органа, равнодушного к нарушению обмена меди


На сегодняшний день главный способ лечить болезнь -  применение препаратов, связывающих медь и выводящих ее из организма – именно такой способ был предложен больше полувека назад. Важным для «вильсонят» остается соблюдение строгой диеты и, при необходимости, пересадка печени.

Прерывание терапии или неправильное лечение может привести к смерти в течение нескольких месяцев. При этом  медикаментозная терапия эффективна не для всех пациентов, а у некоторых из них побочные эффекты могут даже утяжелять состояние. Поэтомучеловечество продолжает искать ответ – чем же помочь вильсонятам?  Не так давно человечество научилось исправлять «опечатки» в генах. В том числе – и в ATP7. Не всегда это получается хорошо, но тем не менее, такая терапия может избавить пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова от пожизненного приема препаратов и строгой диеты раз и навсегда. Во многих лабораториях мира пытались научиться делать такую «операцию» на генах больного. Однако первые способы – применение т.н. олигонуклеотидов даже у мышей приводили к едва заметному улучшению; его точно не хватило бы для помощи человеку.

Разочарования исследователей продлились до тех пор, пока они не научились «протезировать» больной ген. Для этого копию гена без поломки помещают в структуру искусственного вируса, чтобы облегчить проникновение неизмененной копии гена в клетку. Освободившись от белковой оболочки,  как от скафандра, ген начинает работать и клетка наполняется  правильно работающими переносчиками для меди. Такая генная терапия представляет собой перспективную альтернативу классического лечения.

Молекулярное протезирование гена АТР7 – генная терапия

Проблема, с которой пришлось столкнуться при проведении этого вида терапии заключалась в том, что аденовирус, который использовали для доставки гена в клетку, не имеет возможности внедряться в  собственный генетический аппарат клеток, что приводило к тому, что терапия работала недолго.

Следующим шагом в разработке терапии заболевания стало применение  другого носителя, так называемого аденоассоциированного вирусного вектора. Мышам с мутацией, аналогичной вызывающей болезнь Вильсона-Коновалова, вводили такой вектор и эффект оказался положительным. Аденоассоциированный вирусный вектор имеет способность встраиваться в генетический аппарат клеток, поэтому результат лечения был более долгосрочным, однако и этого оказалось недостаточно. Успешный опыт подогревал ажиотаж ученых и стимулировал к дальнейшим исследованиям. И именно в нынешнем году начались первые два клинических исследования по спасению вильсонят методами генной терапии (NCT04884815, NCT04537377). Пройдет несколько лет и мы получим ответ – помогут ли разработки ученых пациентам. 

Текст: Максим Пушкин, Мария Савельева, Алексей Паевский, Роман Деев

[1] Сэмюэль Уилсон (Вильсон) – британский невролог, подробно описал симптомы заболевания в 1912 году

[2] Николай Коновалов – советский невропатолог, который в 1960 году существенно расширил понимание болезни 

[3]  Карл Фридрих Вестфаль – немецкий патолог, который описал болезнь еще в 1883 году, независимо от него описание оставил и его соотечественник Адольф фон Штрюмпель в 1898 году.

Buy for 10 tokens
Buy promo for minimal price.

Error

default userpic

Your reply will be screened

Your IP address will be recorded 

When you submit the form an invisible reCAPTCHA check will be performed.
You must follow the Privacy Policy and Google Terms of use.