med_history (med_history) wrote,
med_history
med_history

Category:

Нейромолекулы: галоперидол



Этому веществу суждено было стать настоящим символом психиатрии. Витамин Г, галочка, галик, Галина Петровна - каких только названий не придумывали для него врачи и пациенты. Принеся спасение десяткам тысяч больных, он успел, тем не менее, побывать орудием карательной психиатрии, а его упоминание в интернет-фольклоре и шутках давно уже стало обыденностью. Герой нашего сегодняшнего рассказа в совместной рубрике "нейромолекулы" портала "Нейроновости" с Институтом биоорганической химии РАН – галоперидол. Мы тоже делимся этим рассказом


Как мы помним, открытие хлорпромазина совершило настоящую революцию в психиатрии. Но не ему судьба уготовила стать самым известным и эффективным нейролептиком.

«Другой» анальгетик

Отец-первооткрыватель галоперидола, Пол Янссен (да-да, отец-основатель мирового гиганта Janssen Pharmaceutica) – пожалуй, ярчайшая фигура в мире фармацевтики середины XX столетия и, наверное, самый известный в науке бельгиец. Этот легендарный химик и талантливый предприниматель в 1953-м году организовал свою лабораторию в ангаре, который арендовал у отца [1]. Его команда состояла всего лишь из пяти человек, старшему из которых было 27 лет [2]. Сам Пол к этому моменту имел лишь степень бакалавра, но научное чутьё и феноменальная работоспособность (в эти годы он работал без выходных и не покидал стен лаборатории с 6 утра до полуночи) сделали своё дело.



Памятник Полу Янссену в Беерсе




За первые три года работы его лаборатория синтезировала и испытала 800 различных соединений, восемь из которых в конце концов нашли своё применение в медицине! [1] Непревзойдённый результат.
К моменту открытия галоперидола Янссен уже руководил группой из 50 сотрудников. Получение и вывод на рынок несколькими годами ранее мощного опиоидного анальгетика декстроморамида принесло ему заслуженную репутацию и обширные научные связи. Беседа с профессором Арнольдом Беккетом навела Янссена на мысль о создании нового мощного анальгетика через химическую модификацию меперидина (более известного как петидин или демерол) - опиоида, по своей обезболивающей способности примерно в 10 раз более слабого, чем морфин [3,4].



Последовательное наращивание боковой цепи молекулы меперидина привело к синтезу целой серии бутерофенонов. 44-й из них синтезировал 11 февраля 1958 химик Берт Германс. Этот вариант получил название R 1625 и практически сразу отправился тестироваться на мышах.

Для того, чтобы максимально удешевить процесс, Янссен оценивал весь спектр действия вещества в двух простых тестах. В первом из них мышам, получившим дозу препарата, измеряли диаметр зрачка. Это давало представление о холинергической активности соединения. Затем мышь помещали на пластину, нагретую до 55°С, и считали, как часто она облизывает лапки, оценивая обезболивающее и нейролептическое действие вещества. После введения R1625 в дозе 10 мг/кг диаметр зрачка мыши никак не изменился. Но когда её посадили на горячую тарелку, ей оказалось просто всё равно. Учёные – народ терпеливый, но даже их настойчивости хватило лишь на 3 часа ожидания, за которые невозмутимая мышь так и не подала никаких признаков неудовольствия, хотя нормальное животное в такой ситуации облизывало свои лапки каждые 30 секунд! [3]



Галоперидол

Несмотря на интригующий результат, первое испытание полученного вещества на людях трудно назвать успешным. Через пять недель после синтеза R1625 в дозе 2 мг был введён нескольким алкоголикам, страдающим тяжелейшей формой белой горячки. Как ни странно, доктору не удалось заметить никакого эффекта, кроме кратковременного снижения давления. Однако, испытания продолжились, и все последующие применения препарата закончились полным успехом. Новое вещество исправно успокаивало буйных, рассеивало галлюцинации и подавляло психомоторное возбуждение. Уже через год оно получило своё общепринятое название – галоперидол – и начало своё триумфальное шествие по психотерапевтическим клиникам мира. [3]

Стали “психонавтом”? Галоперидол поможет!


В чём же секрет столь успешного действия этого препарата? Как и большинство психоактивных препаратов, галоперидол действует на белки-рецепторы, сидящие на поверхности нервных клеток и отвечающие за передачу между ними нервных импульсов. Подробности их работы увлекательно разбирались нами в предыдущих статьях. Галоперидол имеет высокое сродство к дофаминовым рецепторам в качестве антагониста, то есть, переводя с научного языка на человеческий, он отлично связывается с ними и при этом подавляет их активность [5] . Как мы уже писали, дофаминовые рецепторы различных типов – ключевой компонент системы, регулирующей двигательную активность, а так же контроль эмоций. Тут самое время вспомнить дофаминовую гипотезу развития шизофрении. Согласно ей, основная причина шизофрении – нарушение обмена дофамина, в частности, избыточная активация дофаминовых рецепторов D2–типа. Эта дофаминовая гипотеза хорошо подкрепляется живительным действием галоперидола на самых сложных пациентов с этим диагнозом.

В более высоких дозах галоперидол начинает блокировать серотониновые рецепторы. [6] Эти рецепторы находятся на нейронах, связывающих ассоциативные пути между различными сенсорными зонами мозга. Именно их чрезмерная активация приводит к синестезии, изменению восприятия и галлюцинациям. Все эти симптомы характерны для некоторых расстройств, а так же вызываются психоделиками вроде ЛСД или DMT. Так, снижая активность серотониновых рецепторов и блокируя избыточные для нормального мышления ассоциативные пути, галоперидол помогает врачам неотложки возвращать к реальности "психонавтов", заблудившихся в собственном сознании.



Хлорпромазин (аминазин)

По своему действию галоперидол оказался очень близок к открытому за несколько лет до него хлорпромазину. Однако, по некоторым параметрам он вчистую выигрывал у «старшего брата». Так, в отличие от хлорпромазина, галоперидол начинал действовать уже через считанные минуты после введения, поэтому он идеально подходил для снятия острых психозов, а побочные эффекты оказались менее выраженными. Да и действующая доза у галоперидола в 10 раз ниже. [7]

Для тех, кому «пожирнее»

Ещё одним важным шагом по возвращению «гостей» психиатрических клиник к нормальной жизни стало появление долго действующей, пролонгированной формы препарата – галоперидола деканоата. Ежедневные инъекции больше не привязывали пациентов к медицинским стационарам. Благодаря новой формуле появилась возможность делать всего лишь одну инъекцию препарата в месяц. В отличие от обычного галоперидола, «долгоиграющий» вводится не в составе водного раствора, а в масле. Таким образом, в молекуле появляется дополнительный остаток жирной кислоты, присоединяющийся к ней сложноэфирной связью. Этот жирный хвост подобно якорю удерживает молекулы в составе масляной капли. Сложноэфирная связь между молекулой галоперидола и её якорем медленно разрушается водой (гидролизуется), постепенно высвобождая препарат в кровь. [8]

Препарат «зашагал» по планете почти 60 лет назад. Несмотря на преклонный возраст, в новом веке он до сих пор не превратился в анахронизм и остаётся одним из самых эффективных и востребованных психиатрами препаратов.

1. https://en.wikipedia.org/wiki/Paul_Janssen
2. Великие лекарства. В борьбе за жизнь. Изд-во Альпина нон-фикшн, 2015 г.
3. Granger, B., & Albu, S. (2005). The haloperidol story. Annals of Clinical Psychiatry, 17(3), 137-140.
4. https://ru.wikipedia.org/…/%D0%9F%D0%B5%D1%82%D0%B8%D0%B4%D…
5. Schotte, A., Janssen, P. F. M., Megens, A. A. H. P., & Leysen, J. E. (1993). Occupancy of central neurotransmitter receptors by risperidone, clozapine and haloperidol, measured ex vivo by quantitative autoradiography. Brain research, 631(2), 191-202.
6. Kroeze, W. K., Hufeisen, S. J., Popadak, B. A., Renock, S. M., Steinberg, S., Ernsberger, P., ... & Roth, B. L. (2003). H1-histamine receptor affinity predicts short-term weight gain for typical and atypical antipsychotic drugs. Neuropsychopharmacology, 28(3), 519-526.
7. Singh, M. M., & Kay, S. R. (1975). A comparative study of haloperidol and chlorpromazine in terms of clinical effects and therapeutic reversal with benztropine in schizophrenia. Theoretical implications for potency differences among neuroleptics. Psychopharmacologia, 43(2), 103-113.
8. https://en.wikipedia.org/wiki/Haloperidol

Текст: Дмитрий Лебедев, ИБХ РАН

Следить за обновлениями нашего блога можно и через его страничку в фейсбуке и паблик
вконтакте
Tags: Янссен, галоперидол, нейромолекулы, психиатрия, фармацевтика
Subscribe

Posts from This Journal “нейромолекулы” Tag

  • Нейромолекулы: «гормон счастья»

    Пасмурные осенние дни вгоняют вас в депрессию? Хочется забиться в теплый угол и ничего не делать? Возможно, вам просто не хватает серотонина. Именно…

  • Нейромолекулы: кокаин

    Новый текст из проекта "Нейротехнологий.РФ" и Института биоорганической химии РАН оказался актуален и для нашего блога. Ну и дополняли его ваши…

Buy for 10 tokens
Buy promo for minimal price.
  • Post a new comment

    Error

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

    When you submit the form an invisible reCAPTCHA check will be performed.
    You must follow the Privacy Policy and Google Terms of use.
  • 4 comments