med_history (med_history) wrote,
med_history
med_history

Categories:

История леводопы

Авторы блога, как вы помните, трудятся на портале neuronovosti.ru. Среди материалов этого портала встречаются статьи про историю нейронаук и историю отдельных нейромолекул. Сегодня там появился текст о леводопе, совершившей революцию в лечении болезни Паркинсона. Разумеется, мы его утащили сюда.

На днях в совместном докладе Еврокомиссии и Организации экономического сотрудничества и развития официально признано, что средняя продолжительность человеческой жизни в Европе перевалила за 80-летний рубеж. Люди живут всё дольше, и всё большее их число доживает до того момента, когда начинают развиваться нейродегенеративные заболевания, в том числе и болезнь Паркинсона. Теперь эта проблема может коснуться практически любого, и тем важнее исследовать её механизмы и средства лечения. Но попробуем взглянуть на то, как начиналась история терапии этого недуга. Сегодня наш рассказ будет посвящён препарату, ставшему первым и, как выяснилось, основным и самым эффективным лекарством от болезни Паркинсона — леводопе.



Что за «зверь»?

Характерная черта болезни Паркинсона – постепенная утрата больным координации, затруднение движений и поддержания позы. Впервые заболевание описано в работе выдающегося учёного Джеймса Паркинсона в его «Эссе о дрожательном параличе» в 1817 году. Именно он выделил особый вид мышечной дрожи или тремора – тремор покоя, который характерен только для больных с «Паркинсоном» и практически не встречается при других заболеваниях. Интересно, что в своей монографии он указал: «Чувства и интеллект остаются сохранными».


Джеймс Паркинсон
В настоящее время мы знаем, что это не так. Деменция (слабоумие) развивается на поздних стадиях и значительно затрудняет лечение пациентов. То, что слабоумие не описано в «Эссе о дрожательном параличе» Джеймса Паркинсона, легко объясняется тем, что в начале 19 века пациенты с болезнью Паркинсона практически не имели такой продолжительности жизни, как сейчас, и не доживали до развития деменции.

Ключевую роль в патогенезе болезни Паркинсона играет недостаток нейромедиатора дофамина. Мы уже рассказывали о нём в одном из предыдущих текстов.

Роль дофамина в ЦНС очень многогранна, одна из его основных функций — дофаминергическая передача сигналов в чёрной субстанции и стриатуме (отделы мозга, отдельные статьи про них – еще впереди ). Стриатум, по-видимому, играет ключевую роль в поддержании общей двигательной активности тела, а также в точной координации движений. В то же время его работа контролируется чёрной субстанцией среднего мозга. Массовая гибель производящих дофамин нейронов чёрной субстанции (а точнее, её компактного вещества, более известного нейробиологам как pars compacta) как раз и приводит к болезни Паркинсона.
О роли дофаминовой недостаточности в развитии болезни говорил ещё шведский учёный Арвид Карлссон в 1959 году. Спустя 40 лет это открытие принесло ему Нобелевскую премию по физиологии или медицине 2000-го года.

Рождённая тирозином

Сегодня известно, что биохимическим предшественником дофамина и всех медиаторов группы катехоламинов в организме выступает аминокислота тирозин. Фермент тирозингидроксилаза через «навешивание» гидроксогруппы (ОН) превращает тирозин в леводопу (L-DOPA). В свою очередь, фермент L-DOPA-декарбоксилаза превращает леводопу в дофамин, который, в свою очередь, становится предшественником норадреналина и адреналина.



Сам по себе дофамин не способен проходить через гематоэнцефалический барьер – мощную линию обороны и контроля, мешающую поступлению в мозг всего того, что «плавает» в нашей крови. А вот леводопа проходит его отлично. Это и определило её яркую фармакологическую судьбу.

Леводопа – сокращение от L-3,4-дигидроксифенилаланина (L-3,4-dihydroxyphenylalanine, L-dopa). Буква L в названии указывает на то, что мы имеем дело с левовращающим изомером молекулы.
Если вы давненько не сталкивались с органической химией, то фраза «левовращающий изомер» легко может вас смутить. Но на самом деле тут всё просто: большинство органических молекул имеют так называемый ассиметричный атом углерода – углерод, связанный с четырьмя разными заместителями. Четыре его соседа могут соединяться с ним двумя разными способами, которые дадут два разных вещества. Эти вещества имеют один и тот же состав, а по строению представляют собой зеркальное отражение друг друга, как левая и правая руки. Самое интересное, что в чистом виде растворы таких веществ вызывают вращение плоскости поляризации проходящего через них света в разные стороны. Поэтому их и называют левыми и правыми оптическими изомерами: L- и D-изомерами, от латинского lævus – левый и dexter – правый (прямо как герой известного сериала Dexter).

L- и D-изомеры чаще всего обладают несколько разными биохимическими и фармакологическими свойствами, что не удивительно, ведь в состав живых организмов как правило входит лишь один из двух изомеров каждого вещества.

«Золото», ставшее стандартом

Впервые леводопа синтезирована химиком Казимиром Функом в 1911 году (тем самым Функом, кто выделил и синтезировал первые витамины – об этом можно прочитать в нашей статье о Кристиане Эйкмане). Два года спустя биохимику Магнусу Гугенхайму, работавшему в швейцарской лаборатории фирмы Рош, удалось выделить это вещество из садовых бобов Vicia faba. Сам дофамин синтезировали ещё раньше – в 1910 году, но за следующие 30 лет ни он, ни леводопа не привлекали к себе большого внимания. Неудивительно, ведь функция этих важнейших веществ в организме человека оставалась неизвестной.



Казимир Функ


Но всё резко изменилось в 1938 году, когда Петер Хольтц с соавторами открыл фермент декарбоксилазу ароматических L-аминокислот, которую позже так же назовут L-DOPA-декарбоксилазой. Эта и дальнейшие работы группы Хольтца позволили понять схему синтеза медиаторов-катехоламинов, что поставило леводопу и дофамин в ряд важнейших метаболитов мозга. Однако, ещё ничто не говорило о роли самого дофамина, как медиатора.

Следующая важная веха в нейрофизиологии пройдена в 1956-57 годах, когда будущий нобелевский лауреат Арвид Карлссон провёл серию экспериментов, которые навсегда вписали его имя в историю.


Арвид Карлссон

В его экспериментах подопытные кролики вводились в состояние двигательного ступора сильнейшим транквилизатором — растительным алкалоидом резерпином. Внутривенное же введение леводопы приводило к тому, что опустившие уши и бесчувственно лежащие на полу клетки животные практически мгновенно вскакивали на ноги. Одновременно действие леводопы усиливалось блокаторами моноаминоксидазы – фермента, окисляющего дофамин.



Резерпин

Наконец, в начале 60-х австрийский нейрофармаколог Олег Харникевич обнаружил резкое снижение дофамина в стриатуме пациентов, страдающих болезнью Паркинсона. И, наконец, факты выстроились в логичную схему: дофамин необходим для поддержания двигательной активности организма, а леводопа – его прямой биохимический предшественник.

Подгоняемый желанием проверить эту теорию, Харникевич обратился к венскому невропатологу Вальтеру Биркмайеру, предложив ему 2 грамма леводопы для клинических опытов. Внутривенное введение леводопы приводило к быстрому, хотя и лишь временному улучшению состояния пациентов с болезнью Паркинсона. Эти первые опыты открыли новую эру в истории лечения нейродегенеративных заболеваний, сделав леводопу настоящим золотым стандартом в терапии болезни Паркинсона.

Попадая в кровь, леводопа лишь частично всасывается в мозг, а оставшаяся часть метаболизируется до дофамина в периферической нервной системе, вызывая такие эффекты, как потерю аппетита, тошноту и увеличение артериального давления. Для того, чтобы их предоствратить, леводопу в препаратах совмещают с кардидопой – блокатором L-DOPA-декарбоксилазы. Эта мера снижает расщепление леводопы до дофамина в периферической нервной системе, а значит – увеличивает количество препарата, которое успевает дойти до головного мозга.

Текст: Дмитрий Лебедев, ИБХ РАН
Редакция благодарит руководителя Центра экстрапирамидных заболеваний ФМБА России Екатерину Бриль за помощь в работе над материалом
Tags: болезнь Паркинсона, история препаратов
Subscribe

Recent Posts from This Journal

Buy for 10 tokens
Buy promo for minimal price.
  • Post a new comment

    Error

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

    When you submit the form an invisible reCAPTCHA check will be performed.
    You must follow the Privacy Policy and Google Terms of use.
  • 13 comments

Recent Posts from This Journal